Activitățile analgezice și antipiretice ale acidului 4-hidroxiizoftalic

Acid 4-HIDROXIZOFTALIOeste un produs secundar al fabricării acidului salicilic prin reacția Kolbe-Schmitt și s-a dovedit a fi un constituent major al prafului maro' reziduuri din procesul de sublimare pentru purificarea acidului salicilic1 • Analiza unei probe tipice de'praf brun' a arătat că conține 10% acizi salicilic, 82% acizi 4-hidroxiizoftalic și 3% acizi 2-hidroxiizoftalic, împreună cu ceva material anorganic.

Din această sursă există astfel potențial disponibilă o cantitate considerabilă de acid 4-hidroxiizoftalic, a cărui chimie este investigată în cadrul unui program de cercetare privind reacția Kolbe-Schmitt la Laboratorul de Cercetare Chimică•. Luând în considerare asemănarea sa structurală cu acidul salicilic, s-a sugerat la Laboratorul de Cercetare Chimică că acidul 4-hidroxiizoftalic ar putea avea, de asemenea, proprietăți farmacologice similare. În consecință, în februarie 1954, la Ware a fost inițiată o investigație farmacologică și, deoarece constatările au fost favorabile, au fost întreprinse și studii biochimice.

În experimentele inițiale, medicamentele au fost administrate pe cale intraperitoneală, aspirina și derivații de acid ftalic fiind suspendați în gumă de salcâm 5%. În testele analgezice, a fost utilizată o formă simplificată a analgeziometrului Green, Young și Godfrey3, care măsoară răspunsurile în termeni de presiune, aplicată la vârful cozii, necesară pentru a provoca un scârțâit de la un șobolan tânăr. Această metodă a arătat că acidul 4-hidroxiizoftalic posedă, fără îndoială, proprietăți analgezice, doza sa medie efectivă fiind de 303 (limite 261-353) mgm. pe kgm. În testele comparative a prezentat 4.1 (limite 3.2-5.5) la sută din activitatea codeinei. Doza letală mediană (DL50) pentru șobolanii tineri a fost de 1.071 (limite 968-1.185) mgm. pe kgm. și o doză de 600 mgm. pe kgm. a fost tolerat de toți cei optzeci și șapte de șobolani care l-au primit. Comparația DL50 a acidului 4-hidroxiizoftalic cu cifrele corespunzătoare publicate pentru codeină4 indică faptul că acesta posedă aproximativ 10% din toxicitatea codeinei. În comparație cu acidul 4-hidroxiizoftalic, aspirina a fost atât mai toxică, cât și mai puțin eficientă. DL50 a fost de 541 (limite 485-603) mgm. pe kgm. și o doză de 300 mgm. pe kgm., care a fost tolerat de toți șobolanii, nu a reușit să prezinte niciun efect analgezic, deși dozele mai mari par să facă acest lucru. În testele comparative de activitate antipiretică la iepuri, s-a constatat că acidul 4-hidroxiizoftalic a fost aproximativ la fel de eficient ca aspirina în contracararea febrei cauzate de un preparat de pirogen din Proteus vulgaris.

Deoarece acidul 4-hidroxiizoftalic promitea să aibă o valoare clinică de tip similar, dar mai mare decât aspirina, a fost efectuat un test de toxicitate cronică prin administrarea medicamentului la 0,5 și 1,0% în dietă la șoareci timp de o perioadă de timp. perioadă de paisprezece săptămâni. În acest experiment, a prezentat o toxicitate foarte scăzută, de aceeași ordine cu cea a aspirinei, care a fost folosită ca referință. S-au efectuat si teste analgezice cu acizi 2-hidroxiizoftalic, ftalic, tereftalic si izoftalic. Acidul 2-hidroxi a fost aproximativ echipotent față de 4-hidroxi, în timp ce acizii nesubstituiți au prezentat o activitate ușoară.

Investigațiile preliminare privind excreția acidului 4-hidroxiizoftalic de către șobolani au arătat că în 24 de ore. aproximativ 40% dintr-un 10 mg. doza administrată prin tub gastric a fost excretată nemodificată în urină și aproximativ 25 la sută în frecs. Metoda de estimare s-a bazat pe culoarea roșiatică-violet formată atunci când acidul este lăsat să reacționeze cu nitratul feric. Hidroliza acidă nu a reușit să crească cantitatea de acid 4-hidroxiizoftalic liber, sugerând absența anumitor forme conjugate din urină, în timp ce absența altor metaboliți posibili, cum ar fi acizii salicilic, p-hidroxibenzoic și gentisic, a fost demonstrată prin intermediul hârtiei. electroforeză. Sunt în desfășurare studii clinice pentru a investiga posibilele aplicații terapeutice ale acestor descoperiri.